I complessi processi cellulari e fisiologici negli esseri viventi richiedono una regolazione finemente sintonizzata a livello molecolare al fine di garantire l'adattabilità di un animale o di una pianta, ad esempio, all'habitat. A tale scopo sono numerose le molecole che intervengono in processi come la comunicazione cellulare, il metabolismo o la divisione cellulare. Una di queste molecole è la proteina calmodulinache, con l'aiuto del calcio, influenza la funzione di molte altre proteine biologicamente attive.
Cos'è la calmodulina?
La calmodulina è una proteina regolatrice intracellulare che lega gli ioni calcio. Per la sua struttura, appartiene al gruppo delle proteine della mano EF. La forma della calmodulina, composta da 148 amminoacidi ed è lunga 6,5 nm, ricorda un manubrio. La massa molecolare di questa molecola proteica è di circa 17 kDa.
Per la sua funzione biologica nella trasmissione del segnale all'interno delle cellule, la calmodulina può anche essere classificata come secondo messaggero, cioè una sostanza messaggera secondaria che, tuttavia, non è essa stessa enzimaticamente attiva. Nei due domini sferici della proteina ci sono due motivi elica-anello-elica a una distanza di 1,1 nm, a cui possono essere legati un totale di quattro ioni calcio. Questa struttura è nota come la mano EF. Le strutture della mano EF sono collegate da legami idrogeno tra i beta-fogli antiparalleli della calmodulina.
Funzione, effetto e compiti
La calmodulina necessita di tre o quattro ioni calcio legati per molecola per essere attiva. Nello stato attivato, il complesso calcio-calmodulina formato è coinvolto nella regolazione di un gran numero di recettori, enzimi e canali ionici con un'ampia varietà di funzioni. Gli enzimi regolati includono la fosfatasi calcineurina, che svolge un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitaria, e l'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), che produce NO, che tra l'altro viene utilizzato per il rilassamento della muscolatura liscia e quindi per un'espansione del Vasi sanguigni.
A basse concentrazioni di calcio viene attivata anche l'adenilato ciclasi (AC), ad alte concentrazioni di calcio invece la controparte enzimatica fosfodiesterasi (PDE). In questo modo si ottiene una sequenza cronologica dei meccanismi regolatori: inizialmente l'AC mette in moto un percorso del segnale attraverso la produzione di AMP ciclico (cAMP), successivamente questo viene nuovamente spento dall'avversario PDE tramite degradazione cAMP. Tuttavia, è particolarmente noto l'effetto regolatorio della calmodulina sulle protein chinasi come la chinasi CaM II o la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK), che verrà spiegato in maggior dettaglio di seguito.
Il CAMKII può legare un residuo di fosfato a varie proteine e quindi influenzare il metabolismo energetico, la permeabilità per gli ioni e il rilascio di neurotrasmettitori dalle cellule. Il CAMKII si trova in concentrazioni particolarmente elevate nel cervello, dove gioca un ruolo importante nella plasticità neuronale, ad es. tutti i processi di apprendimento. Ma la calmodulina è anche indispensabile per i processi di movimento. A riposo, la concentrazione di ioni calcio in una cellula muscolare è molto bassa e la calmodulina è quindi inattiva. Se la cellula muscolare è eccitata, tuttavia, il calcio fluisce nel plasma cellulare e, come cofattore, occupa i quattro siti di legame della calmodulina.
Questo ora può attivare la chinasi della catena leggera della miosina, che sposta le fibre contrattili nella cellula e quindi consente la contrazione muscolare. Altri enzimi meno noti che sono sotto l'influenza della calmodulina sono la guanilato ciclasi, la Ca-Mg-ATPasi e la fosfolipasi A2.
Istruzione, occorrenza, proprietà e valori ottimali
La calmodulina si trova in tutti gli eucarioti, che includono tutte le piante, gli animali, i funghi e il gruppo di creature ameboidi. Poiché la molecola di calmodulina in questi organismi è solitamente strutturata in modo relativamente simile, si può presumere che sia una proteina evolutivamente molto antica che ha avuto origine in una fase iniziale.
Di regola, la calmodulina è presente in quantità relativamente grandi nel plasma di una cellula. Nel citosol delle cellule nervose, ad esempio, la concentrazione usuale è di circa 30-50 µM, cioè 0,03-0,05 mol / L. La proteina si forma durante la trascrizione e la traduzione utilizzando il gene CALM, di cui sono noti fino ad oggi tre alleli, denominati CALM-1, CALM-2 e CALM-3.
Malattie e disturbi
Ci sono alcune sostanze chimiche che possono avere un effetto inibitorio sulla calmodulina e sono quindi note come inibitori della calmodulina. Nella maggior parte dei casi, il loro effetto inibitorio si basa sul fatto che trasportano il calcio fuori dalla cellula e quindi lo rimuovono dalla calmodulina, che è quindi presente solo nello stato inattivo.
Queste sostanze inibitrici includono, ad esempio, W-7. Inoltre, alcuni farmaci psicotropi fenotiazinici inibiscono la calmodulina. Ampie quanto le funzioni regolatorie della calmodulina, così diversi sono i difetti ei disturbi concepibili quando la proteina non può più essere attivata dal cofattore calcio e anche gli enzimi target regolati sono meno attivi. Un'attivazione inadeguata del CAMKII, ad esempio, può portare a una limitazione della plasticità neurale, che costituisce la base dei processi di apprendimento.
La diminuzione dell'attivazione del MLCK altera la contrazione dei muscoli, che può portare a disturbi del movimento. Una minore attivazione dell'enzima calcineurina a causa di una carenza di calmodulina influenzerebbe la risposta immunitaria del corpo e una minore attivazione degli eNO porterebbe a concentrazioni di NO inferiori. Quest'ultimo causa principalmente problemi dove altrimenti l'ossido nitrico dovrebbe impedire la coagulazione del sangue indesiderata e dilatare i vasi allo scopo di una migliore circolazione sanguigna. Tuttavia, va anche menzionato a questo punto che il sensore di calcio Frequenin può assumere le funzioni biologiche della calmodulina in determinate condizioni e quindi sostituire la molecola.
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