calcineurina

calcineurina (Può) è una proteina fosfatasi che svolge un ruolo importante nell'attivazione delle cellule T del sistema immunitario, ma è anche attiva in altre vie di segnalazione mediate dal calcio in tutto il corpo. Defosforilando la proteina NF-AT, questo enzima avvia una serie di trascrizioni geniche che sono principalmente responsabili del lavoro caratteristico dei linfociti T. Grazie a questa posizione chiave, la calcineurina è il punto di partenza per diversi metodi terapeutici di immunosoppressione.

Cos'è la calcineurina?

L'enzima è costituito da due subunità: la calcineurina A (circa 60 kDa) si occupa della funzione catalitica e ha un sito di legame della calmodulina, mentre la calcineurina B (circa 19 kDa) è attiva regolatrice e ha due siti di legame degli ioni calcio.

Nel suo stato fondamentale, CaN è inattivo perché una parte della proteina blocca il centro attivo - questo è chiamato autoinibizione. Il legame della calmodulina attivata dal calcio e degli ioni calcio è necessario per l'attivazione completa. Come fosfatasi, alla calcineurina viene assegnato il numero CE 3.1.3.16, che comprende quegli enzimi che catalizzano la defosforilazione idrolitica dei residui di serina e treonina di altre proteine.

Funzione, effetto e compiti

Il sito di legame del substrato dell'enzima è particolarmente selettivo per NF-ATc (fattore nucleare delle cellule T attivate, citosolico). Questo fattore di trascrizione si trova nel plasma cellulare dei linfociti. Nello stato fondamentale, NF-Atc è fosforilato e quindi inattivo.

Il ruolo della calcineurina nella risposta immunitaria inizia con l'assorbimento di un antigene, ad es. di un virus, un batterio o componenti di cellule degenerate - da una cellula del sistema immunitario (monociti, macrofagi, cellule dendritiche e cellule B). Questa sostanza viene quindi elaborata e presentata sulla superficie della cellula.

Quando le cellule che presentano l'antigene entrano in contatto con il recettore dei linfociti T delle cellule T, viene messa in moto una cascata di segnali. Questi stimoli extracellulari aumentano la concentrazione di calcio nella cellula. Gli ioni calcio si legano a CaN B, che modificando la struttura della proteina dissolve il dominio autoinibitore di CaN A e media il legame della calmodulina a CaN A. Ciò rende la calcineurina completamente cataliticamente attiva e defosforila la regione ricca di serina (SRR) nel terminale amminico di NF-ATc. Ciò si traduce in un cambiamento conformazionale di NF-ATc, a seguito del quale il fattore di trascrizione viene trasportato nel nucleo cellulare. Lì attiva la trascrizione di diversi geni responsabili, tra le altre cose, della produzione di interleuchine come IL-2.

IL-2 garantisce inoltre l'attivazione delle cellule T helper e la sintesi delle citochine, dirigendo così il lavoro delle cellule T citotossiche. Mentre le cellule helper controllano altri linfociti nella risposta immunitaria, ad es. per maturazione delle cellule B in plasmacellule o cellule di memoria e attivazione dei fagociti - le cellule T citotossiche sono responsabili della distruzione delle cellule infette o degenerate nel corpo. Poiché questo percorso non può essere seguito senza calcineurina, l'enzima gioca un ruolo chiave nella risposta immunitaria.

Ulteriori proteine ​​bersaglio dell'enzima sono la proteina di legame dell'elemento di risposta cAMP (CREB) con influenza ad es. sul sistema nervoso, sull'orologio interno e sul fattore 2 di potenziatore dei miociti (MEF2), che è in parte responsabile del differenziamento cellulare nello sviluppo embrionale e gioca un ruolo nella risposta allo stress di alcuni tessuti negli adulti.

Istruzione, occorrenza, proprietà e valori ottimali

Esistono diverse isoforme delle due subunità (CaN A: 3 isoforme, CaN B: 2 isoforme), alcune delle quali sono espresse in modo diverso a seconda della regione del corpo. In particolare spicca CaN A γ, che si trova esclusivamente nei testicoli e lì è coinvolto nella maturazione del seme. Nonostante l'importante ruolo che svolge nel sistema immunitario e nei nervi, si può presumere che la calcineurina sia presente in quasi tutti i tessuti. La regolazione avviene meno attraverso un aumento o una diminuzione della sintesi ma tramite l'inibitore della calcineurina CAIN. Ciò impedisce ad es. la defosforilazione di NF-AT.

La regolazione del feedback negativo di RCAN1 assicura che non si verifichi una concentrazione citosolica eccessivamente elevata di CaN. NF-AT attivato (defosforilato) si lega al promotore genico di RCAN1 nel nucleo cellulare e quindi innesca la trascrizione. L'RCAN1 risultante si lega a CaN e ne inibisce l'attività.

Malattie e disturbi

La calcineurina è il bersaglio degli inibitori della calcineurina come Ciclosporina, pimecrolimus e tacrolimus. Inibendo l'azione della fosfatasi di CaN, viene causata un'immunosoppressione, che ad es. dopo i trapianti di organi per ridurre la probabilità di rigetto o nelle malattie autoimmuni per combattere i processi infiammatori.

Pertanto, gli inibitori del CaN vengono utilizzati anche per il trattamento di malattie del gruppo reumatoide. Altri approcci attualmente in fase di studio sono la lotta contro la tubercolosi, la schizofrenia e il diabete. La presenza esclusiva di CaN A γ nei testicoli implica un possibile ruolo nello sviluppo dei contraccettivi. Nei casi di ipertrofia cardiaca in cui è coinvolta la via di segnalazione CaN-NA-FT, lo sviluppo di ipertrofia potrebbe essere prevenuto mediante la somministrazione di inibitori di CaN.

Le persone con sindrome di Down hanno tre 21 cromosomi invece dei soliti due, che codificano per una proteina che inibisce la calcineurina. Questo inibitore impedisce alla calcineurina di interagire con le cellule dei vasi sanguigni e di innescare processi di proliferazione in questi. Questo fatto è particolarmente importante nel caso dei tumori, poiché questi, tra le altre cose, assicurano il loro apporto di sangue tramite calcineurina. Intervenire a questo punto può prevenire efficacemente la progressione del cancro. Quindi puoi trovare ad es. un'incidenza significativamente più bassa di tumori nelle persone con sindrome di Down e spera che l'inibizione mirata di questo processo fornirà vantaggi nella lotta contro il cancro in futuro.

Recentemente, vi è anche una crescente evidenza che la disregolazione della calcineurina legata all'età potrebbe anche svolgere un ruolo nello sviluppo di malattie neuronali come l'Alzheimer. La ricerca sulle vie di segnalazione in cui è coinvolto l'enzima rivela sempre più macchie bianche sulla mappa biochimica. Allo stesso tempo, apre la speranza che con l'aiuto di questa proteina chiave saremo in grado di comprendere e trattare meglio una varietà di malattie diverse in futuro.