Acido valproico

Acido valproico è un acido carbossilico non naturale. È stato sintetizzato per la prima volta nel 1881 ed è usato come antiepilettico. Non deve essere utilizzato in donne in gravidanza e in allattamento.

Cos'è l'acido valproico?

L'acido valproico è un acido carbossilico non presente in natura. Gli acidi carbossilici sono composti organici che hanno uno o più gruppi carbossilici (-COOH). L'acido valproico ei suoi sali (i cosiddetti valproati) sono usati in medicina come farmaci antiepilettici (anticonvulsivanti). La formula chimica dell'acido valproico è C8H16O2, la sua massa molare è 144,21 g · mol - 1.

L'acido valproico fu sintetizzato per la prima volta nel 1881. In un primo momento è stato utilizzato come solvente per sostanze insolubili in acqua. La sintesi dell'acido valproico avviene tramite i materiali di partenza etil cianoacetato e due equivalenti di 1-bromopropano. Quando viene aggiunto etossido di sodio, queste sostanze reagiscono attraverso un anione della forma enolica del composto carbonilico per formare l'estere dell'acido α, α-dipropilcianoacetico. La scissione dell'estere e la decarbossilazione avvengono quindi in un ambiente di base.

Questi processi producono dipropilacetonitrile, che può essere convertito in acido valproico attraverso una reazione con l'acqua (idrolisi). La sintesi dell'estere malonico è un'alternativa alla sintesi dell'acido valproico sopra descritta.

Effetto farmacologico

Nella terapia dell'epilessia vengono utilizzati i valproati, i sali dell'acido valproico, che vengono convertiti in acido valproico nello stomaco. L'applicazione può avvenire per via orale o endovenosa.

L'acido valproico viene assorbito molto rapidamente e c'è anche un legame alle proteine ​​plasmatiche superiore al 90%. L'acido valproico viene metabolizzato nel fegato; meno del 3% del principio attivo viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita plasmatica dell'acido valproico è di 14 ore. Tuttavia, va notato che può diminuire in combinazione con altri epilettici.

L'effetto dell'acido valproico è dovuto alla capacità di chiudere i canali ionici nel sistema nervoso centrale. Chiudendo i canali ionici, gli ioni non possono più entrare nelle cellule e non possono attivare alcun potenziale d'azione lì. Entrambi i canali ionici del sodio e del calcio sono influenzati da questo effetto dell'acido valproico. Questi due canali ionici sono responsabili della maggiore presenza di potenziali d'azione nell'epilessia.

L'acido valproico potenzia anche l'effetto del neurotrasmettitore GABA inibendo la degradazione del GABA e allo stesso tempo stimolando la sintesi del GABA. Il neurotrasmettitore GABA porta ad un maggiore afflusso di ioni cloruro nella cellula, che porta ad una ridotta eccitabilità della cellula.

Inoltre, l'acido valproico interviene nel sistema epigenetico attraverso l'acetilazione, che può modificare le cellule e l'attività dei singoli geni. L'acido valproico inibisce l'enzima istone deacetilasi e quindi allenta la densità della confezione del DNA. L'acido valproico modula l'attività genica tramite il grado di acetilazione degli istoni. Questo meccanismo porta a malformazioni negli embrioni, motivo per cui l'acido valproico non deve essere usato nelle donne in gravidanza.

Inoltre, tuttavia, rende l'acido valproico un possibile ingrediente attivo nella terapia del cancro, poiché la regolazione dell'espressione genica è un aspetto essenziale nella tumorigenesi. Modulando l'attività genica, l'acido valproico è in grado di abilitare la normale attività genica rimuovendo i blocchi genici o di indurre la morte cellulare. Questo effetto dell'acido valproico è attualmente oggetto di ulteriori ricerche.

Applicazione e uso medico

L'acido valproico è usato come antiepilettico. È indicato per le forme generalizzate di epilessia, per l'epilessia da risveglio da grande male e l'epilessia mioclonica adolescenziale, per il disturbo bipolare, per le psicosi di tipo schizofrenico, per le dipendenze, per la depressione refrattaria alla terapia, per la profilassi dell'emicrania e per la profilassi della cefalea a grappolo . L'acido valproico non è approvato per le ultime due aree di applicazione, sebbene sia efficace.

L'acido valproico può essere usato solo nei bambini piccoli se non possono essere usati altri farmaci antiepilettici. Non ci sono prove sufficienti del beneficio della profilassi di fase a lungo termine nel disturbo bipolare, motivo per cui non c'è approvazione per questa indicazione.

Rischi ed effetti collaterali

L'acido valproico non deve essere usato nelle donne in gravidanza poiché causa deformità dell'embrione. Ci sono anche prove che l'uso di acido valproico durante la gravidanza porta a deterioramento cognitivo nei bambini. I problemi di abilità verbali e di memoria sono particolarmente comuni qui. Inoltre, i bambini spesso sperimentano disturbi che vanno dallo spettro autistico all'autismo reale. Anche l'acido valproico non deve essere usato durante l'allattamento.

Durante la terapia con acido valproico possono verificarsi vari effetti collaterali. Questi spesso includono prurito ed eruzioni cutanee, mal di testa, vertigini, movimento instabile e disturbi visivi, perdita di appetito o aumento dell'appetito, perdita o aumento di peso, sonnolenza, tremori (tremore), nistagmo (movimento ritmico incontrollato di un organo; di solito gli occhi), temporaneo Perdita di capelli, danni al fegato gravi e talvolta fatali, perdita dell'udito, parestesie e disturbi sensoriali, disturbi del movimento simili al Parkinson, nonché alterazioni dell'emocromo e disturbi della coagulazione del sangue

La concentrazione di ammonio nel sangue è spesso aumentata. Occasionalmente ci sono disturbi comportamentali, sanguinamento, disturbi gastrointestinali, versamento pleurico, indigestione, aumento della salivazione, aumento della concentrazione di insulina nel sangue, edema, deliri, disturbi mestruali, danno temporaneo al cervello, coma, infiammazione dei vasi sanguigni ed eruzioni cutanee.

Acufene, sindrome mielodisplastica, tiroide ipoattiva, encefalopatia cronica con disturbi della funzione cerebrale, reazioni cutanee gravi, lupus eritematoso, compromissione della funzione del midollo osseo, disturbi della funzione renale (sindrome di Fanconi), iperacidità (acidosi metabolica) e bagnatura si verificano raramente , Disturbi del metabolismo del pigmento rosso sangue (porfiria), infertilità negli uomini, aumento del testosterone nel sangue (nelle donne) e alterazioni cistiche nelle ovaie e infiammazione della mucosa orale.

Sono inoltre possibili febbre, gonfiore del viso, della bocca e del collo, linfocitosi, carenza di biotina nei bambini, allucinazioni, gengive gonfie e una temperatura corporea ridotta.